PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗已成为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗，但仍有部分患者会在治疗后出现耐药。为了进一步改善生存结局，研究者开始尝试在标准方案基础上联合其他作用机制的药物。
贝伐珠单抗（安维汀）是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体类靶向药物，既往研究已证实，在标准铂类化疗中加用贝伐珠单抗可改善非鳞状 NSCLC 患者的生存获益。临床前研究提示，靶向 VEGF 可通过使肿瘤血管正常化、增加 T 细胞浸润、促进树突状细胞成熟、减弱免疫抑制细胞活性等途径诱导免疫应答。基于这一免疫调节潜力，多中心、随机的 III 期 APPLE 试验得以开展，相关初步分析结果已发表于 JAMA Oncology。
一、APPLE 试验设计
APPLE 是一项多中心、开放标签的 III 期随机临床试验，纳入年龄 ≥20 岁、ECOG PS 评分 0–1、既往未接受过细胞毒性化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗、局部晚期/转移性或复发的非鳞状 NSCLC 患者，按 1:1 随机分配：
| APP 组（标准方案） | APPB 组（加用贝伐珠单抗） | |
|---|---|---|
| 诱导治疗（4 周期） | 阿替利珠单抗 1200mg + 卡铂 AUC5 + 培美曲塞 500mg/m? | APP 方案 + 贝伐珠单抗 15mg/kg |
| 维持治疗 | 阿替利珠单抗 + 培美曲塞 | 阿替利珠单抗 + 培美曲塞 + 贝伐珠单抗 |
| 主要终点 | 盲态独立中心（BICR）评估的 PFS | 同左 |
| 次要终点 | OS、研究者评估 PFS、ORR、DOR、安全性 | 同左 |
研究共纳入符合条件的患者 412 例（APP 组 206 例、APPB 组 206 例），ITT 人群为 411 例。其中男性 273 例（66%）、女性 138 例（34%），中位年龄 67.0 岁；两组各有 62 例患者驱动癌基因阳性。
二、总体人群：PFS 未达显著改善
在 ITT 人群中，APP 组与 APPB 组分别有 174 例（84%）和 176 例（86%）发生疾病进展或死亡。BICR 评估的中位 PFS 分别为 7.7 个月（95%CI：7.6–9.7）和 9.6 个月（95%CI：7.8–10.4），HR 0.86，未达到显著改善。
数据截止时，两组分别有 109 例（53%）和 99 例（48%）患者死亡，中位 OS 分别为 25.3 个月（95%CI：21.0–31.1）和 29.4 个月（95%CI：23.9–34.0），HR 0.86。客观缓解率方面，APPB 组为 62%、APP 组为 51%；中位缓解持续时间分别为 10.2 个月和 12.4 个月。
三、驱动癌基因阳性亚组：OS 延长 11 个月
亚组分析显示，在驱动癌基因阳性的患者中，加用贝伐珠单抗带来了明显获益：
| 指标 | APP 组 | APPB 组 | HR |
|---|---|---|---|
| 中位 PFS（BICR） | 5.8 个月 | 9.7 个月 | 0.67 |
| 中位 OS | 20.8 个月 | 32.0 个月 | 0.63 |
其中，既往接受过 EGFR-TKI 治疗的患者中，APP 组与 APPB 组的中位 PFS 分别为 5.7 个月和 9.6 个月（HR 0.70），中位 OS 分别为 20.5 个月和 31.4 个月。
与之形成对比的是，在驱动癌基因阴性或未知的患者亚组中，两组的中位 PFS 分别为 9.5 个月和 9.3 个月（HR 0.97），中位 OS 分别为 26.9 个月和 28.0 个月（HR 0.99），未见明显差异。这提示贝伐珠单抗的加成获益可能集中于驱动基因阳性人群。
四、安全性
APP 组和 APPB 组分别有 203 例（99.0%）和 204 例（99.5%）患者发生治疗相关不良事件（TRAE）。
| 不良事件 | APP 组 | APPB 组 |
|---|---|---|
| ≥3 级贫血 | 18% | 11% |
| ≥3 级高血压 | 8% | 1% |
| 所有级别鼻出血 | 1% | 26% |
| 所有级别高血压 | 3% | 35% |
| 所有级别蛋白尿 | 5% | 30% |
两组最常见的 ≥3 级 TRAE 包括中性粒细胞计数下降（28% vs 27%）、血小板计数减少（13% vs 11%）、白细胞计数减少（13% vs 14%）和发热性中性粒细胞减少（10% vs 6%）。APPB 组和 APP 组分别有 5 例（2%）和 1 例（0.5%）患者因 TRAE 死亡。
整体而言，APPB 组在完成中位 9 个周期的贝伐珠单抗治疗后，仍显示出可控的安全性。
五、临床意义与解读
APPLE 试验的初步分析提示：对于非鳞状 NSCLC 患者，在阿替利珠单抗 + 卡铂 + 培美曲塞（APP）基础上加用贝伐珠单抗（APPB）虽未显著改善总体人群的 PFS，但在驱动癌基因阳性人群中观察到明显的 OS 获益（20.8 个月 vs 32.0 个月），且安全性可控。
从机制上看，贝伐珠单抗有望通过阻断血管内皮生长因子介导的免疫抑制，同时增强化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效。
对于驱动癌基因阳性的非鳞状 NSCLC 患者而言，这一最新进展为"免疫 + 化疗 + 抗血管"的三联策略提供了重要的循证参考。
